Das Protein RANK-LigandDas Protein RANK-Ligand (RANKL) war bisher vor allem für seine
wesentliche Rolle bei der Regulation von Knochenum- und -abbau bekannt.
Das Zytokin sorgt für die Entstehung, die Aktivierung und das Überleben
von Osteoklasten. Sein Gegenspieler ist das Osteoprotegerin (OPG), das
im gesunden Körper etwa in der ausgewogenen Menge produziert wird.
Weniger bekannt ist, dass diese Proteine auch im Gefäßsystem vorkommen
und dort bei verschiedenen schädigenden Prozessen von Bedeutung sind.
So scheint RANKL bei der Kalzifizierung, der Ausbildung von
Ablagerungen an den Gefäßwänden, eine Schlüsselrolle zu spielen. Dies
gilt auch für die Ausschüttung von Metalloproteinasen und die
Chemotaxis von Makrophagen. Für die Medizin interessant ist dies vor
allem auch deshalb, weil im Bereich der Knochenerkrankungen der Einsatz
von Antikörpern gegen RANKL bereits intensiv erforscht und in der
Klinik erprobt wird. Große internationale Studien wecken hohe
Erwartungen für die Behandlung von Osteoporose und Knochenmetastasen. "Ähnliche Therapieansätze könnten perspektivisch auch bei akuten
Gefäßerkrankungen zur Erprobung kommen. Jedenfalls", betont Prof.
Stefan Kiechl "ist davon auszugehen dass eine Anti-RANKL Therapie –
sofern sie in die klinische Routine einziehen wird – kein vaskuläres
Risiko in sich birgt."
Daten aus Südtirol liefern AnhaltspunktDie Forscher um Prof. Stefan Kiechl von der Innsbrucker Univ.-Klinik
für Neurologie und Prof. Georg Schett von der Universität Erlangen
haben die Konzentration von RANKL im Blut von Teilnehmern der
Bruneck-Studie gemessen. Bei dieser Studie handelt es sich um eine seit
15 Jahren durchgeführte Langzeitbeobachtung von 1.000 gesunden
Einwohnern der Stadt Bruneck in Südtirol, die auf die Erforschung der
Ursachen von Herzinfarkt und Schlaganfall abzielt. Initiiert und
geleitet wird diese Studie von Prof. Johann Willeit von der
Univ.-Klinik für Neurologie. Das mit Hilfe neuer Assays gemessene
Protein im Blut ist aktiv und mit jenem im Gefäßsystem und den Knochen
identisch. "Wir wissen derzeit aber noch nicht genau, wie das Protein
in das Blut kommt", sagt Prof. Kiechl. Die Daten aus der Bruneck-Studie
zeigen aber, so der Neurologe, dass RANKL im Blut ein starker Prädiktor
für die Entstehung von Gefäßerkrankungen ist und zwar vor allem für
Erkrankungen, die auf einer Destabilisierung von Ablagerungen in den
Gefäßen basieren, wie Schlaganfall, Herzinfarkt oder instabile Angina.
Dies wird auch durch histologische Daten bestätigt, wo RANKL an den
Bruchstellen der Ablagerungen besonders stark hochreguliert ist. Für
andere kardiovaskuläre Erkrankungen, die nicht mit der Ablösung von
Ablagerungen in Zusammenhang stehen, zeigen die Bruneck-Daten keinen
Zusammenhang.
Vielversprechender WegWährend die meisten der etablierten Risikofaktoren für
Herzkreislauferkrankungen mit der Arteriosklerose in Verbindung stehen,
gilt dies für RANKL nicht. Bei gleichem Entwicklungsstadium der
Arteriosklerose zeigen Brunecker mit hoher RANKL-Konzentration im Blut
jedoch ein deutlich erhöhtes Schlaganfall- und Herzinfarktrisiko. "Ein
besseres Verständnis der Mechanismen die zum Aufbrechen von
arteriosklerotischen Läsionen führen ist enorm wichtig, denn damit
ließe sich eine wesentliche Lücke in der Behandlung von
Gefäßerkrankungen schließen", betont Prof. Kiechl, "der Weg dahin ist
freilich noch weit." Während die Progression der Arteriosklerose und
Gefäßverschlüsse heute bereits gut therapiert werden können, steht die
Medizin bei der akuten Stabilisierung von Gefäßablagerungen erst ganz
am Anfang. Die Ergebnisse der Innsbrucker Forscher weisen einen
vielversprechenden Weg.
Unterstützt wurden die Forscher durch den Jubiläumsfonds der
Österreichischen Nationalbank, den Pustertaler Verein zur Prävention von Herz- und Hirngefäßerkrankungen, die Britische Herzstiftung sowie den
FWF, der dem gebürtigen Innsbrucker und nunmehrigen Direktor der
Medizinischen Klinik 3 in Erlangen, Prof. Georg Schett, im Jahr 2002
den START-Preis verliehen hatte.
Links:Soluble Receptor Activator of Nuclear Factor-{kappa}B Ligand and Risk
for Cardiovascular Disease. Kiechl S, Schett G, Schwaiger J, Seppi K,
Eder P, Egger G, Santer P, Mayr A, Xu Q, Willeit J. Circulation. 2007
Jul 9; [Epub ahead of print]
http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.106.686774
The osteoprotegerin/RANK/RANKL system: a bone key to vascular disease.
Kiechl S, Werner P, Knoflach M, Furtner M, Willeit J, Schett G. Expert
Rev Cardiovasc Ther. 2006 Nov;4(6):801-11.
http://dx.doi.org/10.1586/14779072.4.6.801
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