Das Protein hVps37A wirkt bei Eierstockkrebs dem Tumorwachstum entgegen.
Dies legt eine jetzt in CLINICAL CANCER RESEARCH publizierte Studie nahe. In
dieser vom Wissenschaftsfonds FWF unterstützten Arbeit konnte erstmals
gezeigt werden, dass in Zellen von Eierstockkrebs das Protein hVps37A
deutlich reduziert ist.

Zusätzlich wurde gefunden, dass diese Reduktion
Einfluss auf einen zellulären Signalweg nimmt, der mit dem Membranrezeptor
EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) assoziiert ist. Dieser Rezeptor gilt
als wichtiger Marker für den Krankheits- sowie Therapieverlauf und dient
auch als Ziel moderner Therapien zur Behandlung verschiedener Krebsformen.
Tatsächlich zeigten Zellen, in denen die Synthese von hVps37A reduziert ist,
eine Resistenz gegen Cetuximab, einen zugelassenen Wirkstoff zur Inhibierung
der EGFR-Aktivität.


Das Gen hVps37A ist kein Unbekannter. Bereits in den Jahren 2004 bis 2007
konnte bei einer systematischen Genom-Suche im Rahmen eines Projekts des
Wissenschaftsfonds FWF festgestellt werden, dass dieses Gen neben anderen
beim Eierstockkrebs dereguliert ist. Der damalige Studienleiter, Prof.
Michael Krainer, hat nun die Funktion des Gens in Zellen eben dieser
Krebsart weiter untersucht. Jetzt wurden die Ergebnisse dieses Folgeprojekts
veröffentlicht und zeigen, dass hVps37A ein bisher unbekanntes
Tumorsuppressor-Gen ist.

ERFOLGSREZEPT(OR)
Prof. Krainer, Leiter der Arbeitsgruppe für Molekulare Genetik, Abteilung
Onkologie, an der Klinik für Innere Medizin I des Wiener AKHs zur
Untersuchung: "Unsere Ergebnisse in einer bisher unerreichten Anzahl von
Gewebeproben des Eierstockkrebses bestätigten ganz klar eine starke
Reduktion der Aktivität von hVps37A. Gleichzeitig fanden wir, dass diese
reduzierte Aktivität starken Einfluss auf die Aktivität des Membranrezeptors
EGFR hat. Das war ein wesentlicher Hinweis auf die Funktion von hVps37A -
und auf die Wichtigkeit unserer Ergebnisse für andere Krebsarten, bei denen
die Aktivität des EGFR ursächlich für die Krebsentstehung ist."

Tatsächlich "überträgt" der Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Signale
aus der Zellumgebung ins Zellinnere. Das Binden der Signalstoffe auf der
Zelloberflächenseite des Rezeptors bewirkt dabei eine chemische Änderung
(Phosphorylierung) der Rezeptorstruktur aufseiten des Zelllumens - ein
Signal, das dann weitreichenden Einfluss auf zahlreiche zelluläre Prozesse
inklusive der Zellteilung nimmt und so zur Entstehung von Krebs beitragen
kann.

ABBAU MIT WIRKUNG
In einem weiteren Schlüsselexperiment konnte das Team um Prof. Krainer in
der Folge zeigen, dass in bestimmten Eierstockkrebs-Zellen die Proportion
von aktiviertem zu inaktivem EGFR deutlich verschoben wird, wenn die
Aktivität von hVps37A reduziert wurde. Dazu Prof. Krainer: "Dieses Ergebnis
zeigt, dass hVps37A maßgeblich zum Abbau der aktivierten Form des EGFR
beiträgt. Fehlt das Protein, wird diese aktivierte Form des EGFR nicht mehr
abgebaut und nimmt so weiterhin starken Einfluss auf nachfolgende zelluläre
Prozesse. Genau das aber unterbindet hVps37A." Tatsächlich ist bekannt, dass
ein dem hVps37A ähnliches Protein in Hefezellen für die Entsorgung
bestimmter "ausgedienter" Proteine in Membranvesikeln verantwortlich ist.
Eine Rolle, die laut Prof. Krainer, nun durchaus für das menschliche Homolog
des Proteins denkbar ist.

Diese Vermutung würde auch ein weiteres Ergebnis der Gruppe von Prof.
Krainer erklären: dass Krebszellen mit reduzierter Aktivität von hVps37A
resistent gegen den Wirkstoff Cetuximab werden - nicht aber gegen Lapatinib.
Denn Cetuximab blockiert zwar wirkungsvoll das Binden eines Signalstoffes an
den EGFR, doch muss der Cetuximab-EGFR-Komplex anschließend zellulär
abgebaut werden, damit die Therapie nachhaltig wirkt. Dies ist beim
Wirkstoff Lapatinib, der direkt die Phosphorylierung des EGFR unterbindet,
nicht notwendig.

Insgesamt wird mit den Ergebnissen dieses FWF-Projekts ein bisher
unbekanntes Tumorsuppressor-Gen in Zellen des Eierstockkrebses erstmals
grundlegend beschrieben. Seine Wirkung auf den EGF-Rezeptor gibt dem
Tumorsuppressor-Gen dabei eine Bedeutung, die auch für andere Krebsarten
relevant ist.

Originalpublikation: hVps37A Status Affects Prognosis and Cetuximab
Sensitivity in Ovarian Cancer. M. Wittinger, P. Vanhara, A. El-Gazzar, B.
Savarese-Brenner, D. Pils, M. Anees, T. W. Grunt, M. Sibilia, M. Holcmann,
R. Horvat, M. Schemper, R. Zeillinger, C. Schöfer, H. Dolznig, P. Horak and
M. Krainer. Clinical Cancer Research 2011;17:7816-7827
DOI:10.1158/1078-0432.CCR-11-0408
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Bild und Text ab Montag, 13. Februar 2012, 09.00 Uhr MEZ verfügbar unter:
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Wissenschaftlicher Kontakt:
Prof. Michael Krainer
Medizinische Universität Wien
Spitalgasse 23
1090 Wien
T +43 / (0)664 / 183 76 77
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